Mokykla pastatyta Vilniaus miesto savivaldybės lėšomis 1929–1930 metais. Pastatą projektavo architektas inžinierius Stefanas Narembskis (Stefan Narębski). Mokykla buvo pavadinta Bendrų pradinių mokyklų rūmais. Ją sudarė dvi pagrindinės mokyklos. Pirmoji – generolo L. Želigovskio berniukų mokykla, antroji – V. Sirokomlės mergaičių mokykla. Antrojo pasaulinio karo metais mokyklos patalpose buvo įkurta karo ligoninė. 1944–1971 m. pastate veikė 5-oji vidurinė mokykla. 1972 m. įsikūrė Vilniaus 22-osios vidurinės mokyklos pradinės klasės.
1973 m. šiame pastate darbą pradėjo pirmoji aštuonmetė mokykla, 1978 m. ji pavadinta Vilniaus 18-ąja vidurine. 1983 m. mokyklos patalpos prasiplėtė III korpuso priestatu. Tais pačiais metais mokykloje įvestas sustiprintas anglų kalbos mokymas. 1990 m. mokyklai perduotas dar vienas pastatas – IV korpusas. 1996 m. mokykla pavadinta Antakalnio vidurine. 2012 m. gegužės 2 d. Vilniaus miesto savivaldybės sprendimu Nr. 1-1551 reorganizuota į Vilniaus Antakalnio gimnaziją ir Vilniaus Antakalnio progimnaziją.
Mokyklos direktoriais dirbo Joana Sidaugienė (1973–1980), Anatolijus Dziska (1980–1983), Emilijus Šimulionis (1983–1986), Regina Blotnienė (1986–1988), Arūnas Uleckas (1988–1989), Vanda Mažeikienė (1989–1998), Vita Kirkilienė (1998–2021). Nuo 2022 m. direktoriaus pareigas eina Anželika Keršinskienė.
